Circulation Res：心臟干細(xì)胞療法作用機(jī)制仍是個(gè)謎
在眾多的臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們將不同類型的祖細(xì)胞（progenitor cell）注射到病人體內(nèi)有助治療受損的心臟。在某些情況下，病人的確具有更好的心臟功能，但是究竟是如何導(dǎo)致的？科學(xué)們家之間對(duì)這個(gè)問題一直存在分歧。根據(jù)一項(xiàng)新的針對(duì)大鼠的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)注射入體內(nèi)的祖細(xì)胞本身并不是通過增殖產(chǎn)生新的心肌細(xì)胞而導(dǎo)致心臟功能改善。相關(guān)研究結(jié)果于2016年2月2日在線發(fā)表在Circulation Research期刊上，論文標(biāo)題為“Long-Term Outcome of Administration of c-kitPOS Cardiac Progenitor Cells After Acute Myocardial Infarction: Transplanted Cells Do Not Become Cardiomyocytes, but Structural and Functional Improvement and Proliferation of Endogenous Cells Persist for At Least One Year”。
“這些細(xì)胞并不會(huì)變成成體心肌細(xì)胞”，論文共同作者、美國(guó)路易斯維爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟細(xì)胞療法研究員Roberto Bolli說，“因此，其中的機(jī)制顯然是一種旁分泌作用，即這些細(xì)胞釋放某種讓心臟變得更好的‘物質(zhì)’。最重要的問題是‘這種物質(zhì)是什么？’”
Bolli團(tuán)隊(duì)研究人員研究了所謂的c-kit +細(xì)胞的命運(yùn)，其中c-kit +細(xì)胞是從心臟中收集的祖細(xì)胞，之所以被稱作這種名字，是因?yàn)檫@些細(xì)胞存在一種特定的激酶。c-kit +細(xì)胞在制造心肌中的作用一直是科學(xué)家們之間長(zhǎng)期爭(zhēng)論的來源：一些研究發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)證實(shí)它們?cè)隗w內(nèi)產(chǎn)生新的心肌細(xì)胞，而其他的研究得出的結(jié)論是，如果條件合適的話，它們確實(shí)能夠制造心肌。?
在此之前，Bolli團(tuán)隊(duì)和來自哈佛醫(yī)學(xué)院的Piero Anversa 研究小組開展一項(xiàng)針對(duì)心臟病病人的臨床試驗(yàn)中，他們將c-kit +細(xì)胞輸注到病人體內(nèi)。這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)提示著這種注射c-kit +細(xì)胞的療法降低心臟損傷。這臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果發(fā)表在2011年11月26日那期Lancet期刊上，論文標(biāo)題為“Cardiac stem cells in patients with ischaemic cardiomyopathy (SCIPIO): initial results of a randomised phase 1 trial”。當(dāng)時(shí)，Lancet期刊編輯對(duì)來自哈佛醫(yī)學(xué)院的作者們繪制的這篇論文中的兩幅補(bǔ)充圖片表達(dá)了擔(dān)憂。
對(duì)各種心臟細(xì)胞療法的研究已發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)細(xì)胞并不能在超過幾周的時(shí)間內(nèi)停留在心臟內(nèi)，這提示著這些細(xì)胞的作用機(jī)制可能并不在于它們自己直接產(chǎn)生新的心肌組織。為了測(cè)試c-kit +細(xì)胞是否也是這樣，在這項(xiàng)新的研究中，Bolli團(tuán)隊(duì)從健康雄性大鼠心臟中收獲c-kit +細(xì)胞，然后將它們注射進(jìn)已被誘導(dǎo)心臟病發(fā)作的雌性大鼠體內(nèi)。
與對(duì)照組雌性大鼠相比，在這些接受治療的雌性大鼠中，它們的心臟具有較小的瘢痕組織，更多的心肌組織，因而具有改善的心臟功能。為了追蹤這些注射的c-kit +細(xì)胞到底發(fā)生了什么，研究人員挑選出含有Y染色體的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在心臟中，這種染色體占細(xì)胞核的4～8％。很多的這些細(xì)胞失去了c-kit陽(yáng)性，而且從它們的形態(tài)上看，這些細(xì)胞并不是心肌細(xì)胞，并不促進(jìn)心臟收縮。“說實(shí)話，我不知道它們是什么”，Bolli（也是Circulation Research期刊的總編輯）說，“這就是我們正在試圖弄清楚的東西?！?/SPAN>
看起來這些接受治療的雌性大鼠確實(shí)發(fā)生更多的細(xì)胞增殖，Bolli將這歸于這種細(xì)胞療法?！胺浅Ａ钊顺泽@的是，在移植后長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月內(nèi)，這種增殖持續(xù)進(jìn)行，這是另一種我無(wú)法解釋的事情”，他說，“這種僅進(jìn)行一次的移植如何能夠激活持續(xù)12個(gè)月的增殖反應(yīng)？”
研究人員已提出移植的這些細(xì)胞可能釋放細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、微核糖核酸（microRNAs）、外來體（exosome），或者其中的一些組合，從而導(dǎo)致在動(dòng)物和一些人研究中觀察到的積極結(jié)果。正在美國(guó)洛杉磯市的西達(dá)斯西奈醫(yī)院（Cedars Sinai Hospital）開發(fā)心臟細(xì)胞療法的Eduardo Marbán在電子郵件中告訴《科學(xué)家》雜志，“這項(xiàng)研究只是證實(shí)了我們和其他人幾年前已建立的一個(gè)范例。”
并不是所有的實(shí)驗(yàn)都支持這種旁分泌假設(shè)。Anversa如今在瑞士盧加諾市的提契諾心臟中心（Cardiocentro Ticino）工作，就曾報(bào)道這些移植的c-kit +細(xì)胞能夠變成新的心肌細(xì)胞。在起訴哈佛醫(yī)學(xué)院針對(duì)他的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行調(diào)查（這種調(diào)查導(dǎo)致撤回一篇論文和以及修改一篇論文）后，他去年離開哈佛醫(yī)學(xué)院。他拒絕透露他當(dāng)前的職位。
Anversa說，他無(wú)法解釋這種不一致性，但是對(duì)他而言，它并不吃驚，這是因?yàn)橄嗤募?xì)胞在不同的實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮不同的作用?！斑@項(xiàng)研究給我留下深刻影響。它非常出色”，他告訴《科學(xué)家》雜志，“這些數(shù)據(jù)與他們對(duì)這些研究結(jié)果的解釋是一致的?！?/SPAN>
但是倫敦國(guó)王學(xué)院研究員Bernardo Nadal-Ginard，說這篇論文有“幾個(gè)顯著的缺陷”。首先，他注意到，并不是所有的c-kit +細(xì)胞都是心臟祖細(xì)胞?！斑@些移植的細(xì)胞具有旁分泌效應(yīng)已被證實(shí)好多次”，Nadal-Ginard在給《科學(xué)家》雜志的電子郵件中寫道，“這種效應(yīng)在這些心臟祖細(xì)胞（cardiac progenitor cells, CPCs）的‘更新’、‘復(fù)制’或‘?dāng)U增’中發(fā)揮的作用是人們的猜測(cè)，這是因?yàn)閇這篇論文的]作者們并沒有尋找CPCs。他們只是監(jiān)控c-kit +細(xì)胞。”
無(wú)論c-kit +細(xì)胞---或者用于心臟療法中的任何其他類型的細(xì)胞---的作用機(jī)制是什么，臨床試驗(yàn)仍然正在進(jìn)行當(dāng)中。目前，Bolli負(fù)責(zé)一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的部分項(xiàng)目。這項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)當(dāng)前正在招募病人以便探究源自心臟的c-kit +細(xì)胞、源自骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞或者這兩種細(xì)胞組合使用治療缺血性心肌病的療效。