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各設(shè)區(qū)市食品藥品監(jiān)督管理局：

為進一步規(guī)范“變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器”及“改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期”補充申請的申報資料和技術(shù)要求，我局組織起草了《部分藥品補充申請申報資料及技術(shù)要求（征求意見稿）》，現(xiàn)公開征求你們的修改意見。

一、請各設(shè)區(qū)市食品藥品監(jiān)督管理局組織轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)和研發(fā)機構(gòu)認(rèn)真討論，形成書面或電子意見后于2015年1月31日前反饋我局藥品注冊處。

二、意見反饋方式

（一）電子郵件：403914332@qq.com

（二）傳真：0591-87274767

（三）書面意見郵寄地址：郵編350003，福州市鼓樓區(qū)東浦路156號展企大廈，福建省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊處。

聯(lián)系人：鄭夢婷????聯(lián)系電話：0591-87712786

附件：藥品補充申請申報資料及技術(shù)要求（征求意見稿）

福建省食品藥品監(jiān)督管理局

2015年1月8日

（公開屬性：主動公開）

抄送：國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥化注冊司。

附件：?

藥品補充申請申報資料及技術(shù)要求

（征求意見稿）

注冊事項：21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除第10事項外，即除注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑外）

一、申報資料項目及其說明：

00???1.藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件：

00???包括與申請事項有關(guān)的本品各種批準(zhǔn)文件，如藥品注冊批件、補充申請批件、商品名批準(zhǔn)文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號的文件、《新藥證書》等。附件包括上述批件的附件，如原藥品標(biāo)準(zhǔn)、說明書、標(biāo)簽樣稿及其他附件。

00???2.證明性文件：

2.1申請人是藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)提供《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件。

2.2變更后包裝材料的藥包材注冊證。

3.修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細(xì)修訂說明。

00?????4.修訂的藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說明。

00?????5.藥學(xué)研究資料：

00????????5.1以文字或列表方式說明變更前包裝材料和容器、變更后包裝材料和容器，主要變化及原因。

00???????5.2?對變更前后處方工藝進行比較，說明處方工藝是否發(fā)生改變。

00???????5.3?對變更前后產(chǎn)品質(zhì)量進行對比研究，尤其是雜質(zhì)狀況。
????????5.4對新包裝3批樣品進行加速試驗及長期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。

穩(wěn)定性研究資料分為三部分：（1）穩(wěn)定性試驗方案，一般包括a.樣品有關(guān)信息（生產(chǎn)企業(yè)、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)時間、包裝材料等），可列表說明；b.試驗項目及試驗方法；c.穩(wěn)定性試驗安排（考察時間及進行的檢查項目），各項檢查可接受的限度或范圍。

（2）按照每批樣品分別提供加速穩(wěn)定性和長期穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，一般按表格形式進行說明，有數(shù)據(jù)的需列出詳細(xì)數(shù)據(jù)，不能僅寫“符合規(guī)定”，如有關(guān)物質(zhì)。

（3）根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果對產(chǎn)品穩(wěn)定性進行分析評價，明確新包裝的有效期。

（4）相關(guān)研究圖譜。

5.5?直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包材生產(chǎn)企業(yè)提供的檢驗報告書。

5.6?該產(chǎn)品的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

5.7?提供連續(xù)3個批號的樣品自檢報告書（與注冊檢驗相同批號）。

5.8?需對3個批號樣品進行藥品注冊檢驗。

例：樣品信息

例：試驗方法

注：如非標(biāo)準(zhǔn)方法，應(yīng)在試驗方法中進行說明。

例：考察條件

例：長期試驗匯總表

批號：?????????批量：?????規(guī)格：???包裝：????考察條件：

00????? ?二、技術(shù)要求：

0??????? ?申請人應(yīng)按《中國藥典》、《已上市中藥變更指導(dǎo)原則》、《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及其他相關(guān)指導(dǎo)原則開展研究驗證工作，具體變更分類及相關(guān)驗證要求見變更指導(dǎo)原則。省局審批的事項一般為Ⅱ類以上變更。

0??????? （一）Ⅱ類變更的技術(shù)要求

00????? ?1.變更直接接觸藥品的包裝材料和容器

1.1?具體變更情況及前提條件

00???????這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。

00???????此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變原包裝系統(tǒng)的特性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。

00???????具體變更情況如下：

00???????1.1.1變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)

00???????如?●由聚氯乙烯（PVC）變更為聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻璃。

00???????●由聚乙烯（PE）變更為玻璃或聚丙烯（PP）。

00???????1.1.2變更泡罩包裝中的復(fù)合硬片

00???????如?●由聚氯乙烯（PVC）變?yōu)榫勐纫蚁?聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

00???????●由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

00???????●由聚丙烯（PP）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（?PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

00???????●由聚氯乙烯（PVC）變更為聚丙烯（PP）。

00???????●任何類型的塑料材料變更為雙鋁泡罩包裝

00???????1.2研究驗證工作

00???????根據(jù)變更的具體情況，需進行相應(yīng)的研究驗證工作（見表1）。

00???????此類變更研究工作需重點關(guān)注變更前后包裝材料對水蒸氣的滲透情況，某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況，具體實驗可參照相關(guān)技術(shù)要求進行。

表1?變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）

00????????2.變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀

00????????由于此項變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗證工作需注意對變更前后產(chǎn)品穩(wěn)定性進行比較（見表2）。

表2變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）

00????????3.變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物

00????????此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系統(tǒng)中產(chǎn)品穩(wěn)定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服用，并在包裝標(biāo)簽中明確注明使用了干燥劑。

00????????此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，應(yīng)說明變更的原因、變更的具體情況，說明變更的必要性、合理性。說明所用干燥劑的組成。說明產(chǎn)品在貯藏和運輸期間，脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)應(yīng)不受影響。此類變更只需在某些情況下進行簡單的研究驗證工作（見表3）。

0???????????????表3????變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）

（二）Ⅲ類變更

此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響。具體情況如：

1.除Ⅱ類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝。

2.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。

3.包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化。

4.變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過，如新批準(zhǔn)的包裝材料。

此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，需進行全面的研究驗證工作：

1.說明變更原因并詳細(xì)描述變更的具體情況。

2.列出新包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。

3.對新包裝3批樣品進行6?個月加速試驗及長期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。

穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點進行的各項檢查外，還需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對藥品質(zhì)量、安全性的影響。

4.對新包裝產(chǎn)品進行檢驗。

5.對于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點進行相應(yīng)的研究工作，證明變更前后給藥劑量準(zhǔn)確性保持一致。

6.對說明書包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進行修改。
???????（三）其他要求

1.變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的材料。不受理使用尚未批準(zhǔn)注冊的包材的申請。除口服固體制劑，不受理使用天然膠塞的變更包材申請。

00????????2.變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。

00????????3.如茶劑的紙袋包裝等確實無相應(yīng)藥用標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)提供相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。

4.樣品的包裝應(yīng)寫出具體包裝形式，不能僅寫“市售包裝”?，例：市售包裝（口服固體藥用聚酯瓶）。

5.加速試驗與長期試驗留樣的溫、濕度應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，特別關(guān)注半透性容器包裝的品種。

6.考察項目設(shè)置應(yīng)盡可能全面，應(yīng)能充分反映產(chǎn)品的變化情況。應(yīng)根據(jù)劑型及品種的特點制訂考察項目，關(guān)注關(guān)鍵質(zhì)量屬性，不局限于穩(wěn)定性重點考察項目。穩(wěn)定性初期及穩(wěn)定性終點應(yīng)進行全項檢驗。

7.如果穩(wěn)定性試驗方案與原產(chǎn)品上市注冊時不一致，如檢查項目和實驗方法發(fā)生改變，需按照藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)變更等有關(guān)技術(shù)要求進行相應(yīng)的研究工作。

8.應(yīng)盡量提供薄層色譜圖的彩色照片（彩色打?。?，至少應(yīng)提供穩(wěn)定性初期及穩(wěn)定性終點兩次的圖譜照片，并對照片中的試驗品、對照品進行標(biāo)注。

9.液相等色譜圖應(yīng)采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動形成的輸出文件形式，內(nèi)容應(yīng)包括如下相關(guān)信息：（1）標(biāo)明使用的色譜數(shù)據(jù)工作站，并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實驗者、試驗內(nèi)容、進樣時間、運行時間等，進樣時間（指injection?time）精確到秒，對于軟件本身使用?“acquired?time”、“作樣時間”、“試驗時間”等含糊表述的，需說明是否就是進樣時間。（2）應(yīng)帶有存盤路徑的數(shù)據(jù)文件名。這是原始性、追溯性的關(guān)鍵信息，文件夾和文件名的命名應(yīng)合理、規(guī)范和便于圖譜的整理查閱。（3）色譜峰參數(shù)應(yīng)有保留時間（保留到小數(shù)點后三位）、峰高、峰面積、定量結(jié)果、積分標(biāo)記線、理論板數(shù)等。（4)圖譜中應(yīng)標(biāo)明考察時間點，如長期試驗0月、長期試驗1月等。建議對每項申報資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號、申報資料中所在頁碼、圖譜的試驗內(nèi)容。

10.應(yīng)對新包裝穩(wěn)定性研究結(jié)果進行自評，并明確新包裝產(chǎn)品的有效期。

三、資料真實性問題
??????（一）申請人應(yīng)對申報資料的真實性負(fù)責(zé)，審評中心對于審評中發(fā)現(xiàn)有不符合常規(guī)情形的，將要求企業(yè)進行解釋說明或提交全部原始記錄進行審查；無法確認(rèn)真實性的，可根據(jù)《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》第三條，提請省局組織進行有因核查。??
?????（二）食品藥品監(jiān)管部門對申報資料的造假問題一經(jīng)查實，即不予通過審評、不予批準(zhǔn)，且對于出現(xiàn)真實性問題的申報單位，省局將建立不良行為記錄，對其其他品種的注冊申報嚴(yán)格進行審查。

藥品補充申請申報資料及技術(shù)要求

（征求意見稿）

注冊事項：22.?改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期

一、申報資料項目及其說明

1.藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件：

包括與申請事項有關(guān)的本品各種批準(zhǔn)文件，如藥品注冊批件、再注冊批件、補充申請批件、商品名批準(zhǔn)文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件、《新藥證書》等。附件包括上述批件的附件，如藥品標(biāo)準(zhǔn)、說明書、標(biāo)簽樣稿及其他附件。

2.證明性文件：

此類申請的申請人應(yīng)是藥品生產(chǎn)企業(yè)，需提供《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件?！?

3.修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細(xì)修訂說明。

4.修訂的藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說明。

5.藥學(xué)研究資料：

5.1提供藥品穩(wěn)定性研究的試驗資料

穩(wěn)定性研究資料分為三部分：

（1）穩(wěn)定性試驗方案，一般包括a.樣品有關(guān)信息（生產(chǎn)企業(yè)、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)時間、包裝材料等），可列表說明；b.所依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、試驗項目及試驗方法，各項檢查可接受的限度或范圍。c.穩(wěn)定性試驗安排（考察時間及進行的檢查項目）

（2）按照每批樣品分別提供穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，一般按表格形式進行說明，有數(shù)據(jù)的需列出詳細(xì)數(shù)據(jù)，不能僅寫“符合規(guī)定”，如有關(guān)物質(zhì)。

（3）根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果對產(chǎn)品穩(wěn)定性進行分析評價，明確申請變更的有效期。

（4）相關(guān)研究圖譜。

5.2?該產(chǎn)品的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件。

5.3?三個批號的樣品自檢報告書。

例：樣品信息

例：試驗方法

注：如非標(biāo)準(zhǔn)方法，應(yīng)在試驗方法中進行說明。

例：考察條件

例：長期試驗匯總表

批號：?????????批量：?????規(guī)格：???包裝：????考察條件：

例：總結(jié)

本品加速6個月與長期24個月試驗結(jié)果表明，樣品外觀、含量、溶出度等項目與0月相比無變化；有關(guān)物質(zhì)在加速試驗中，單個最大雜質(zhì)基本不變，總雜質(zhì)由0.10%增加至1.05%；在長期試驗中，單個最大雜質(zhì)基本不變，總雜質(zhì)由0.06%增加至0.13%；含量在98.2～101.6%之間，無顯著變化；微生物限度在0、12?和24月檢驗均合格。根據(jù)穩(wěn)定性試驗考察結(jié)果，本品在密封，常溫（10～30℃）下保存，有效期可延長至24?個月。

二、技術(shù)要求

申請人應(yīng)按《中國藥典》、《已上市中藥變更指導(dǎo)原則》、《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及其他相關(guān)指導(dǎo)原則開展研究驗證工作。

1、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任何變化。對于因產(chǎn)品生產(chǎn)工藝或處方發(fā)生變更而延長產(chǎn)品有效期不屬于省局審批的范圍。

2、一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品進行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗。

3、樣品的包裝應(yīng)寫出具體包裝形式，不能僅寫“市售包裝”，例：市售包裝（口服固體藥用聚酯瓶）。

4、留樣的溫、濕度應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，特別關(guān)注半通透性容器包裝的品種。

5、考察項目設(shè)置應(yīng)盡可能全面，應(yīng)能充分反映產(chǎn)品的變化情況。應(yīng)根據(jù)劑型及品種的特點制訂考察項目，關(guān)注關(guān)鍵質(zhì)量屬性，不局限于穩(wěn)定性重點考察項目。穩(wěn)定性初期及穩(wěn)定性終點應(yīng)進行全項檢驗。

6、如果穩(wěn)定性試驗方案與原產(chǎn)品上市注冊時不一致，如檢查項目和實驗方法發(fā)生改變，需按照藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)變更等有關(guān)技術(shù)要求進行相應(yīng)的研究工作。

7、應(yīng)盡量提供薄層色譜圖的彩色照片（彩色打?。?，至少應(yīng)提供穩(wěn)定性初期及穩(wěn)定性終點兩次的圖譜照片，并對照片中的試驗品、對照品進行標(biāo)注。

8、液相等色譜圖應(yīng)采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動形成的輸出文件形式，內(nèi)容應(yīng)包括如下相關(guān)信息：（1）標(biāo)明使用的色譜數(shù)據(jù)工作站，并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實驗者、試驗內(nèi)容、進樣時間、運行時間等，進樣時間（指injection?time）精確到秒，對于軟件本身使用?“acquired?time”、“作樣時間”、“試驗時間”等含糊表述的，需說明是否就是進樣時間。（2）應(yīng)帶有存盤路徑的數(shù)據(jù)文件名。這是原始性、追溯性的關(guān)鍵信息，文件夾和文件名的命名應(yīng)合理、規(guī)范和便于圖譜的整理查閱。（3）色譜峰參數(shù)應(yīng)有保留時間（保留到小數(shù)點后三位）、峰高、峰面積、定量結(jié)果、積分標(biāo)記線、理論板數(shù)等。（4)圖譜中應(yīng)標(biāo)明考察時間點，如長期試驗0月、長期試驗1月等。建議對每項申報資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號、申報資料中所在頁碼、圖譜的試驗內(nèi)容。

9、應(yīng)對穩(wěn)定性研究結(jié)果進行自評，并明確本次申請的有效期。

10、延長藥品有效期應(yīng)不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗已完成的時間。藥品有效期最長不超過五年。

三、資料真實性問題

1、申請人應(yīng)對申報資料的真實性負(fù)責(zé)，審評中心對于審評中發(fā)現(xiàn)有不符合常規(guī)情形的，將要求企業(yè)進行解釋說明或提交全部生產(chǎn)或檢驗原始記錄進行審查；無法確認(rèn)真實性的，可根據(jù)《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》第三條，提請省局組織進行有因核查。

2、食品藥品監(jiān)管部門對申報資料的造假問題一經(jīng)查實，即不予通過審評、不予批準(zhǔn)，且對于出現(xiàn)真實性問題的申報單位，省局將建立不良行為記錄，對其其他品種的注冊申報嚴(yán)格進行審查。