臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果是目前最有力的臨床證據(jù)，在新產(chǎn)品注冊過程中廣泛應(yīng)用于證明產(chǎn)品的安全性和有效性。
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? ? 新產(chǎn)品上市主要途徑
? ? 根據(jù)2014年7月30日公布的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號），除了一類醫(yī)療器械是備案以外，其他醫(yī)療器械新產(chǎn)品上市目前主要有三個途徑：
? ? 1.豁免目錄
? ? 2014年8月，CFDA公布了《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類/第三類醫(yī)療器械目錄》（簡稱豁免目錄）的產(chǎn)品。對于目錄中的產(chǎn)品，明確不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，注冊過程相對容易。然而，豁免目錄包括的產(chǎn)品較少，只有少數(shù)上市時間長、機(jī)理明確、工藝穩(wěn)定、風(fēng)險低的產(chǎn)品才有可能被列入目錄。絕大多數(shù)產(chǎn)品走不了豁免目錄這個途徑。
? ? 在頒布第一批豁免目錄之后，第二批豁免目錄已出征求意見稿，并進(jìn)行了討論。屆時將會有更多生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、風(fēng)險較小的產(chǎn)品通過該途徑實(shí)現(xiàn)盡快上市。
? ? 2.臨床評價
? ? 沒有列入豁免目錄的產(chǎn)品，可以選擇臨床試驗(yàn)或者臨床評價。相對來說，臨床評價耗資較少，時間短，絕大多數(shù)產(chǎn)品盡量選擇臨床評價這條路徑。臨床評價使用現(xiàn)有數(shù)據(jù)通過與已上市產(chǎn)品的對比來證明產(chǎn)品的安全性和有效性，避免了不必要的重復(fù)和資源浪費(fèi)，開辟了一條很好的上市新路徑。
? ? 臨床評價目前遇到的主要問題是，由于可以進(jìn)行對比的同類產(chǎn)品難找、高質(zhì)量的臨床文獻(xiàn)有限等原因，真正能走這條途徑的產(chǎn)品非常有限，絕大多數(shù)產(chǎn)品依然不得不走臨床試驗(yàn)這條路。
? ? 3.臨床試驗(yàn)
? ? 在上述途徑均無法走通、現(xiàn)有數(shù)據(jù)資料不足的情況下，才考慮開展臨床試驗(yàn)生成新的數(shù)據(jù)。如果現(xiàn)有數(shù)據(jù)已足夠證明產(chǎn)品的安全性和有效性，再做一個臨床試驗(yàn)來論證，不僅對于廠家是沉重的負(fù)擔(dān)，同時也是臨床試驗(yàn)資源的浪費(fèi)。
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? ? 目前存在的問題
? ? 在第二類和第三類新產(chǎn)品上市的各條路徑中，豁免目錄和臨床評價目前僅能覆蓋一小部分，大部分產(chǎn)品還是集中到了臨床試驗(yàn)這條路上。臨床試驗(yàn)的資源并非想象中無窮無盡。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是有限的，一定時間能入組的患者也是有限的，研究者可用于試驗(yàn)的時間更是有限的，還需要考慮到臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)投入、從業(yè)人員等因素。
? ? 因此，有限的臨床試驗(yàn)資源應(yīng)當(dāng)有效地利用在刀刃上，考慮在資源有限的情況下，應(yīng)該如何合理運(yùn)用臨床試驗(yàn)資源，滿足行業(yè)日益發(fā)展的需要，推動新產(chǎn)品、新技術(shù)的發(fā)展。
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? ? 合理利用臨床試驗(yàn)資源
? ? 1.醫(yī)療器械的特殊性以及臨床試驗(yàn)的必要性
? ? 醫(yī)療器械與藥品有所不同，絕大多數(shù)是物理作用，人種的差異相對來說比較小。按照目前的法規(guī)，不在豁免目錄并且無法進(jìn)行臨床評價的醫(yī)療器械，都需要在本地做臨床試驗(yàn)。對于某些產(chǎn)品設(shè)計簡單、風(fēng)險性不高的器械來說，是否真的有必要呢？
? ? 此外，醫(yī)療器械的生命周期短，一般兩到三年就會更新?lián)Q代。按照2016年3月公布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)管總局令第25號）的要求，以及《科技部辦公廳關(guān)于實(shí)施人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境行政許可的通知》（國科辦社〔2015〕46號），一個臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的啟動時間大大延長，很可能在臨床試驗(yàn)還沒做完的情況下，該器械已經(jīng)在國外淘汰停產(chǎn)。這無論是對廠家還是患者，都是莫大的損失。
? ? 考慮到上述問題，對于一些風(fēng)險較低、國外往往列入二類產(chǎn)品的醫(yī)療器械，是否可以增補(bǔ)進(jìn)入豁免目錄，以減少臨床試驗(yàn)資源的消耗？值得慶幸的是，國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始重視這個問題，新一批豁免目錄正在探討過程中，希望能有更多的新產(chǎn)品通過豁免目錄進(jìn)入臨床，成為患者的新選擇。
? ? 臨床評價通過證明與已上市產(chǎn)品之間等同性來獲得產(chǎn)品的上市許可，這是一條很好的途經(jīng)。然而目前法規(guī)對于生產(chǎn)參數(shù)的要求過細(xì)，比如制造材料、生產(chǎn)工藝等，并且需要得到對比產(chǎn)品的廠家授權(quán)，導(dǎo)致很多產(chǎn)品走不了臨床評價這條路。在歐盟，同樣有臨床評價這條路徑，但對生產(chǎn)參數(shù)等細(xì)節(jié)要求較少，主要關(guān)注產(chǎn)品設(shè)計及原理，不要求對比產(chǎn)品的廠家授權(quán)，因此使用范圍大大增加。建議我國也借鑒這樣的做法，使臨床評價真正能成為新產(chǎn)品和新技術(shù)引進(jìn)的重要通路。
? ? 2.更多種類的臨床試驗(yàn)
? ? 一談到臨床試驗(yàn)，很多人的第一反應(yīng)是隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)（RCT）。事實(shí)上，臨床試驗(yàn)包括很多種類，RCT只是其中的一種。在試驗(yàn)過程中，治療組與對照組之間往往會有不均衡因素，導(dǎo)致治療效果扭曲、試驗(yàn)結(jié)果無法衡量。RCT通過隨機(jī)對照以及雙盲等方法，有效地減少了各種干擾，確保了試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。
? ? 然而，RCT有自身的缺陷。首先，RCT價格昂貴，消耗大量人力和財力，需要的時間也較多，這些都是巨大的成本。其次，RCT的普遍性不足。為了減少變異，RCT使用比較嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)入項(xiàng)目的受試者往往是百里挑一。在整個試驗(yàn)過程中，研究者和研究護(hù)士始終密切關(guān)注受試者，并且受試者對治療和隨訪的依從性很高，這些和實(shí)際生活中的情況大不相同。最后，在試驗(yàn)的執(zhí)行上，患者有可能拒絕被隨機(jī)，或者在被隨機(jī)到對照組之后退出臨床試驗(yàn)。由于對照組必須與治療組相平衡，有時很難找到合適的對照，這些都給RCT試驗(yàn)的實(shí)施帶來難題。
? ? 如果對于需要臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械都要求RCT的話，可能會造成很大的資源浪費(fèi)。借鑒其他國家的經(jīng)驗(yàn)，臨床試驗(yàn)是否可以考慮以下兩種可能？
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? ? 小樣本的臨床驗(yàn)證
? ? 某些二類醫(yī)療器械，設(shè)計簡單，工藝穩(wěn)定，功能一目了然。由于不在豁免目錄中，并且因?yàn)榉N種原因（無合適的對比產(chǎn)品、拿不到對比產(chǎn)品的授權(quán)、臨床文獻(xiàn)數(shù)量不足等）走不了臨床評價的途經(jīng)，只能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
? ? 對于上述產(chǎn)品，如果臨床試驗(yàn)要求做RCT，對于廠家將是資金和時間上的巨大負(fù)擔(dān)；這些數(shù)據(jù)對于臨床實(shí)踐，并沒有太高的指導(dǎo)和參考價值；研究者將時間和精力花費(fèi)在這樣的臨床試驗(yàn)上，某種意義上來說，其實(shí)是一種浪費(fèi)?？紤]到上述情況，是否有可能進(jìn)行5~10例左右的小樣本臨床驗(yàn)證，確定該器械的設(shè)計符合產(chǎn)品功能和定位、臨床使用能滿足需要即可？這樣在減輕企業(yè)負(fù)擔(dān)的同時，也節(jié)約了臨床試驗(yàn)資源，并且加快了一些風(fēng)險性較低的產(chǎn)品的臨床可及性，使得患者及早受益。
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? ? 靈活性設(shè)計的臨床試驗(yàn)
? ? 美國FDA在2015年頒布了《醫(yī)療器械靈活性試驗(yàn)設(shè)計指南》。在該指南中，F(xiàn)DA指出，醫(yī)療器械中的靈活性試驗(yàn)設(shè)計是指臨床試驗(yàn)前瞻性地計劃了在累積的試驗(yàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行試驗(yàn)修改，而不影響到試驗(yàn)的完整性和有效性。優(yōu)點(diǎn)是，試驗(yàn)更有效率，節(jié)約時間、金錢和資源，可應(yīng)用在不同的方面，比如根據(jù)中期分析的結(jié)果可提早結(jié)束整個試驗(yàn)，多臂試驗(yàn)可根據(jù)積累的數(shù)據(jù)計劃放棄其中的某個試驗(yàn)組等。缺點(diǎn)是，靈活性設(shè)計對于前期的試驗(yàn)設(shè)計和準(zhǔn)備工作要求非常高；如果不能準(zhǔn)確執(zhí)行，會導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)偏差；試驗(yàn)發(fā)生改變之后，試驗(yàn)結(jié)果將相當(dāng)復(fù)雜，增加分析難度。
? ? 考慮到我國目前臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀，現(xiàn)階段推廣使用靈活性設(shè)計尚不具備條件，但對于某些領(lǐng)域的某些器械，可嘗試這種試驗(yàn)設(shè)計，大大節(jié)約時間和資源，并提高效率，同時也為以后的使用和改進(jìn)積累經(jīng)驗(yàn)。
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? ? 總結(jié)?
? ? 我國醫(yī)療技術(shù)和產(chǎn)品的不斷進(jìn)步，對新產(chǎn)品上市也提出了更高的要求?，F(xiàn)有的上市途徑中，豁免目錄覆蓋的范圍較小，臨床評價是一條很好的補(bǔ)充途徑，但由于各種原因，不少產(chǎn)品走不了這條通路，導(dǎo)致大量的產(chǎn)品依然需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。我國現(xiàn)有臨床試驗(yàn)資源有限，需盡量合理分配和運(yùn)用，減少不必要的重復(fù)和浪費(fèi)。
? ? 目前，監(jiān)管部門已開始采取措施使有限的臨床試驗(yàn)資源得到有效地利用。豁免目錄第二批征求意見稿已發(fā)布，希望更多低風(fēng)險、工藝穩(wěn)定的器械可以加入到目錄中。此外，對于臨床評價在生產(chǎn)工藝細(xì)節(jié)上以及授權(quán)書是否可以稍微降低要求、重點(diǎn)考察產(chǎn)品設(shè)計及功能？如果確實(shí)需要臨床試驗(yàn)，是否可以接受小樣本的臨床驗(yàn)證和靈活性試驗(yàn)設(shè)計？希望通過上述種種措施，提高效率，促進(jìn)研發(fā)和創(chuàng)新，使患者更早地接觸到新產(chǎn)品和新技術(shù)，推動我國醫(yī)療器械發(fā)展。?