??? 3月17日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》無菌藥品附錄(征求意見稿)(下稱《征求意見》)，鼓勵企業(yè)采取新工藝、新技術(shù)，以最大限度降低產(chǎn)品受到人員、環(huán)境等污染的潛在風險，要求企業(yè)建立污染控制策略，主動識別、科學評估、全面控制潛在質(zhì)量風險。
??? 《征求意見》共12個章節(jié)235條，約4萬字，內(nèi)容較現(xiàn)行無菌藥品附錄的81條、約1萬字有了大幅增加。
首次引入污染控制策略
??? 據(jù)悉，本次無菌藥品附錄修訂工作遵循以目標為導向的總體原則，修訂稿以PIC/S附錄1為基礎，并綜合考慮我國現(xiàn)行附錄要求及行業(yè)實踐。在無菌藥品附錄中增加了藥品質(zhì)量體系(PQS)、質(zhì)量風險管理(QRM)等原則性要求，同時首次引入了污染控制策略(CCS)的概念。
??? 《征求意見》提出，企業(yè)應當建立污染控制策略(CCS)，確定所有關(guān)鍵控制點，并評估藥品質(zhì)量管理、風險控制以及監(jiān)測措施的有效性。CCS的綜合策略應當能夠建立有效的污染預防保障措施。CCS應當經(jīng)過審核并適時更新，以持續(xù)改進生產(chǎn)和控制方法，其有效性應當定期評估?，F(xiàn)有控制系統(tǒng)如有效并受控，可以不作替換，但應當納入CCS中，并闡明各系統(tǒng)的相互關(guān)聯(lián)關(guān)系。降低微生物、微粒和細菌內(nèi)毒素/熱原等污染風險所采取的控制措施通常包括一系列相互關(guān)聯(lián)的活動，可分別進行評估、控制和監(jiān)測，但應當綜合考慮其整體有效性。
??? 《征求意見》還明確了企業(yè)在制定CCS中考慮的要素，如廠房和工藝的設計、設施和設備、人員、公用系統(tǒng)、原輔料控制(包含過程控制)、產(chǎn)品容器和密封系統(tǒng)、供應商的批準等等。并要求企業(yè)制定CCS全面考慮，持續(xù)更新和定期回顧，必要時應對藥品質(zhì)量體系(PQS)進行更新?，F(xiàn)有體系如發(fā)生變更，應在變更執(zhí)行前后評估其對CCS的影響。
??? “CCS是指基于對產(chǎn)品和工藝的理解，得出的一系列對微生物、微粒和細菌內(nèi)毒素/熱原污染進行有計劃控制的措施，從而確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。”起草專家表示，CCS強調(diào)基于風險原則對無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量進行全面管理。要求企業(yè)從整體上對風險進行梳理控制，整合當前實施的降低微生物、微粒和細菌內(nèi)毒素/熱原等一系列污染風險措施，以盡可能降低藥品生產(chǎn)過程中引入污染的風險，保證藥品質(zhì)量和患者用藥安全。
??? 據(jù)悉，污染控制策略(CCS)這一概念最初在2017年歐盟的無菌附錄征求意見稿中被提出，并在2022年正式發(fā)布的PIC/S附錄1中得到確認。這一國際規(guī)范的正式提出引發(fā)了全球藥品生產(chǎn)企業(yè)對CCS的高度關(guān)注，并開始推動其在生產(chǎn)實踐中的廣泛應用。
??? 《征求意見》提出，無菌藥品生產(chǎn)的每個階段(包括滅菌前的各階段)，應當依據(jù)CCS采取措施降低微生物、微粒和細菌內(nèi)毒素/熱原的污染。
??? 起草專家表示，CCS相關(guān)理念的引入，并不會增加企業(yè)的硬件投入成本，但對企業(yè)的管理能力提出了較高要求。企業(yè)應深入理解當前的產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝，以進一步提升管理水平，優(yōu)化控制措施，有效保證產(chǎn)品質(zhì)量。
鼓勵新工藝、新技術(shù)的應用
??? 藥品GMP的核心在于通過嚴格的管理措施，降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染、混淆、差錯等風險。我國對無菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求更加嚴格，其生產(chǎn)必須嚴格按照經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，以保障產(chǎn)品的無菌性。無菌藥品生產(chǎn)用廠房、設施、設備應經(jīng)過確認或驗證，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。
??? 《征求意見》明確提出，應當考慮使用適當?shù)募夹g(shù)(如限制進入屏障系統(tǒng)(RABS)、隔離器、機器人系統(tǒng))，以加強對產(chǎn)品的保護，使其免受人員、物料和周圍環(huán)境等潛在的微生物、微粒和細菌內(nèi)毒素/熱原的外來污染源的影響，并考慮使用快速/替代方法和連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)，以快速檢測環(huán)境和產(chǎn)品中的潛在污染物。同時，人員應當具備足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗，經(jīng)過培訓，掌握行為規(guī)范，并在生產(chǎn)、包裝和發(fā)運過程中重點關(guān)注無菌藥品的保護。企業(yè)應當對物料進行充分的控制和檢驗，確保其微生物負荷和細菌內(nèi)毒素/熱原水平適合其預定用途。產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(包括無菌檢查)。
??? 近年來無菌藥品生產(chǎn)相關(guān)技術(shù)發(fā)展迅速。據(jù)悉，此次《征求意見》新增了公用系統(tǒng)章節(jié)，對生產(chǎn)特定技術(shù)章節(jié)增加了成型—灌裝—密封技術(shù)、密閉系統(tǒng)、一次性使用系統(tǒng)等新技術(shù)的要等求，其他章節(jié)內(nèi)容也進行了豐富細化，以期適應監(jiān)管和行業(yè)的變化，更好地推動我國無菌藥品生產(chǎn)行業(yè)的發(fā)展，同時也有助于我國順利加入PIC/S。
??? 《征求意見》鼓勵企業(yè)采用一次性使用系統(tǒng)、密閉系統(tǒng)、機器人系統(tǒng)、快速檢測技術(shù)等新工藝、新技術(shù)，以降低產(chǎn)品受到人員、環(huán)境等污染的潛在風險，進一步加強對產(chǎn)品質(zhì)量的保護。鼓勵企業(yè)應用自動化技術(shù)替代手工操作，并盡可能減少人為干預，對采用手工操作的情形提出更嚴格的標準要求。例如在凍干機滅菌頻率、無菌工藝模擬頻次等方面均針對自動系統(tǒng)和手工操作設定了不同的標準。
??? 據(jù)介紹，自2022年8月歐盟正式發(fā)布更新后的無菌藥品附錄，WHO、PIC/S均先后參考其標準出臺了相應無菌藥品附錄，三個版本實質(zhì)內(nèi)容基本一致。本次無菌藥品附錄修訂工作遵循以目標為導向的總體原則，修訂稿以PIC/S附錄1為基礎，并綜合考慮我國現(xiàn)行附錄要求及行業(yè)實踐。
??? 同時，為了與我國現(xiàn)行GMP規(guī)范及其他附錄相協(xié)同，便于行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)更好地理解和執(zhí)行，依照我國技術(shù)規(guī)范制定習慣設置附錄框架結(jié)構(gòu)及語言表述。
??? 起草組專家表示，希望通過公開征求意見，進一步綜合分析確定相關(guān)條款的具體要求，希望行業(yè)積極反饋意見和建議。
??? 此次無菌藥品附錄的公開征求意見，預留了較長的反饋時間。截止2025年5月30日之前，各界均可按照《意見反饋表》格式要求，向國家藥監(jiān)局綜合司提交意見反饋。